PHYSIOPATHOLOGIE

Pour mémoire, les syndromes coronariens aigus ont un mécanisme physiopathologique commun représenté par la rupture de plaque ou l'érosion de l'endothélium coronaire (moins fréquent que la rupture de plaque, plus fréquemment observé chez les femmes).

La rupture de plaque ou l'érosion endothéliale active les fonctions plaquettaires et la cascade de la coagulation aboutissant à la formation de thrombi plaquettaires et/ou fibrino-cruoriques capables de réduire de façon brutale la lumière du vaisseau ou de l'oblitérer complètement. Ces mécanismes expliquent la survenue de phénomènes ischémiques aigus dont la présentation clinique et l'intensité sont fonction du caractère complet ou incomplet, transitoire ou permanent de l'oblitération.

En outre, les thrombi formés au site de la rupture de plaque ou de l'érosion plaquettaire sont susceptibles d'emboliser dans le lit distal et créer des foyers de nécrose cellulaire, de taille variable, unique ou multiples, expliquant la libération enzymatique.



On distingue désormais deux catégories de syndrome coronarien aigu :

• Syndromes coronariens aigus avec surélévation du segment ST. Il s'agit de l'infarctus Q classique qui correspond généralement à une oblitération artérielle complète d'un gros vaisseau épicardique.
  
  
• Syndromes coronariens aigus sans surélévation du segment ST, subdivisé en deux, angine de poitrine instable et infarctus non-Q. La présentation clinique de ces deux entités est la même. Il y a des signes de mort cellulaire dans l'infarctus non-Q (libération enzymatique ou de protéines de structure) alors qu'il n'en existe pas dans l'angine de poitrine instable. Il est du reste vraisemblable que l'angine de poitrine instable procède d'un mécanisme physiopathologie différent de celui de l'infarctus non-Q, où l'activation des fonctions plaquettaires et de la cascade de coagulation jouent probablement un rôle secondaire et où les phénomènes vaso-actifs jouent probablement un rôle plus important.
  
  

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CLINIQUE

1. Circonstances de survenue:
   
   
   1. Angor de Novo: angor d'apparition récente immédiatement ou rapidement évolutif avec apparition de crises fréquentes déclenchées par l'effort puis survenant en dehors de l'effort représentant donc l'éclosion puis l'évolution sur le mode subaigu d'une angine de poitrine chez un patient qui jusqu'alors en était indemne.
      
      
   2. Angor aggravé: survenant sur un angor stable préalablement connu. Dans cette circonstance clinique, une angine de poitrine jusque là bien équilibrée subit une aggravation de sa symptomatologie et de son mode évolutif sur le mode instable.
      
      
   3. Angor instable après infarctus du myocarde constituant une menace de récidive ou d'extension.
      
   
   
2. L'examen du malade souffrant d'angine de poitrine instable ne comporte pas de particularité.
   
   
3. Electrocardiogramme:
   
   
   1. En dehors des crises:
      
      
      • Il peut être normal.
        
        
      • Il est fréquemment anormal. Les anomalies se présentent sous forme d'ischémie sous épicardique ou lésion sous endocardique ou association des deux, le territoire dans lequel ces troubles électrocardiographiques sont observés donnant une indication sur la topographie des lésions artérielles qui en sont responsables.
        
        
   2. En crise, on observe habituellement une majoration des troubles de repolarisation existant au repos sous forme essentiellement d'aggravation de la lésion sous-endocardique.
      
      
   3. Les images électrocardiographiques observées en crise peuvent alterner entre sous-décalage et sur-décalage du segment ST. Parfois, on observe une pseudo-normalisation de l'onde T lorsqu'elle est largement inversée.

Au début de l’évolution de l’angine de poitrine instable, l’électrocardiogramme peut être négatif. C’est la répétition des électrocardiogrammes au cours de 24-48 heures d’évolution qui va détecter les signes électrocardiographiques.




4. Aspects biologiques
   
   La présentation clinique et électrocardiographique de l'angine de poitrine instable et de l'infarctus non-Q est la même. C'est l'existence de libération enzymatique et/ou de protéines de structure qui les différencie.
   
   Les marqueurs de nécrose cellulaire, CK, CK-MB, myoglobine et troponine, sont libérés selon un chronologie et une intensité variable dans l'infarctus non-Q.
   
   La détection précoce de l'infarctus non-Q passe par le dosage de marqueurs à libération précoce comme la myoglobine.
   
   En pratique, ce sont les CK et/ou CK-MB ainsi que la troponine T ou I qui sont le plus fréquemment dosés.
   
   Il faut savoir que la détection de ces marqueurs est retardée par rapport au début clinique de 4 à 6 heures. Un dosage biologique négatif à l'admission ne permet pas d'éliminer la probabilité d'un syndrome coronarien aigu sans surélévation du segment ST. Il doit être répété dans un délai de 6 à 12 heures. Deux dosages négatifs permettent alors d'affirmer qu'il ne s'agit pas d'un syndrome coronarien aigu en cours d'évolution.
   
   Cette notion est particulièrement importante puisqu'elle est à la base de la stratification du risque et de la prise en charge des patients. Les malades sans libération enzymatique ni de protéines de structure ont généralement un bon pronostic et peuvent être pris en charge en dehors des conditions d'urgence.
   
   A l'inverse, les patients avec libération enzymatique ou de protéines de structure ont un pronostic sérieux et doivent être hospitalisés et soumis à une thérapeutique intensive orientée en fonction de la stratification du risque.

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1. Comme on l'a vu dans l'étude des circonstances de survenue, l'angine de poitrine instable peut s'observer à titre de manifestation inaugurale de la maladie coronarienne, mais le plus souvent elle survient sur une angine de poitrine préalablement existante ou dans les suites d'un infarctus du myocarde, immédiatement ou à distance.
   
   
2. Le potentiel évolutif des syndromes coronariens aigus sans surélévation du segment ST est sévère. Le risque de décès + infarctus est de 8 à 16% à 30 jours dans les séries de la littérature.
   
   
3. C'est la raison pour laquelle le diagnostic d'angine de poitrine instable doit conduire à l'hospitalisation immédiate en milieu cardiologique si possible en soins intensifs pour réalisation d'un traitement d'urgence.
   

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1. Un essai de rationalisation des présentations cliniques a abouti à un certain nombre de classifications, la plus utilisée et la plus connue étant la classification de BRAUNWALD. Cette classification tient compte de la présentation clinique, des modifications électrocardiographiques, de l’action des médicaments, du caractère réfractaire ou non à la thérapeutique, du caractère primaire ou secondaire des manifestations d’angine de poitrine.
   
   En fait, elle est très peu utilisée cliniquement car elle est très complexe. De surcroît, elle est basée sur la présentation clinique, mais néglige beaucoup de facteurs pronostiques qui étaient inconnus lorsque cette classification a été établie.
   
   
2. La stratification du risque repose sur l'analyse de critères très simples:
   
   2.1. Les critère cliniques:
   
   
   • âge
   • antécédents d'angine de poitrine ou d'infarctus
   • diabète
   • antécédents d'angioplastie ou de revascularisation myocardique
   • dysfonction ventriculaire gauche
   • tares viscérales associées
   • angine réfractaire au traitement conventionnel
   
   
   2.2. La présentation électrocardiographique.
   
   Les modifications électrocardiographiques influencent très fortement le pronostic. Le sous-décalage du segment ST a le plus mauvais pronostic. L'inversion de l'onde T a un moins mauvais pronostic. Une présentation électrocardiographique sans anomalie du segment de repolarisation a le meilleur pronostic.
   
   Les modifications dynamiques du segment ST en cours de crise ont également une valeur pronostique péjorative.
   
   
   
   2.3. Libération de protéines de structure.
   
   La libération de troponine est un facteur pronostique important. L'altération du pronostic est d'autant plus importante que la libération de troponine est plus élevée.
   
   Les patients avec sous-décalage du segment ST et troponine positive sont ceux qui présentent le risque le plus élevé.
   
   
   
   2.4. Enfin, la présentation clinique en crise est également très importante.
   
   
   1. Instabilité hémodynamique (IVG) au cours des crises.
   2. Instabilité électrique (arythmie ventriculaire au cours des crises), sont des facteurs de mauvais pronostic.
   
   
   En somme, les patients présentant un ou plusieurs de ces critères sont à haut risque d'infarctus ou de décès et doivent être pris en charge de façon particulièrement active avec traitement médical maximal et angiographie et revascularisation (cf infra).
   
   Des patients qui n'ont aucun de ces facteurs de risque sont à risque modéré et peuvent être pris en charge de façon moins agressive.
   
   
3. Coronarographie
   
   L'exploration angiographique de ces malades a l'avantage de:
   
   
   1. quantifier la fonction ventriculaire gauche
   2. faire le bilan anatomique des lésions.
   
   Schématiquement, en cas d'infarctus non-Q ou d'angine de poitrine instable:
   
   
   • 14 à 19% des malades ont des lésions non-significatives (ce qui n'implique qu'ils n'aient pas eu de manifestations authentiquement ischémiques. Les plaques peuvent n'être pas significatives et se rompre tout de même)
   • 4 à 8% ont une lésion du tronc commun du coronaire gauche
   • 44 à 59% ont des lésions pluri-tronculaires
   • 30 à 38% ont une lésion monotronculaire.
   
   Le pronostic dépend bien entendu de la qualité de la fonction ventriculaire gauche et du nombre de lésions.
   
   
4. Calculateur de Risque
   
   Récemment, des calculateurs de risque ont été établis, tenant compte d’un grand nombre de caractéristiques cliniques et biologiques à l’admission. Ces calculateurs de risque permettent de prédire le risque de décès ou infarctus à 30 jours et à distance. Le calculateur de risque qui procure les informations les plus précises et les plus fiables est celui dérivé du registre GRACE. Il est disponible sur le site internet: http://www.outcomes-umassmed.org/grace/
   
   Par ailleurs, la présence de thrombus identifiable en coronarographie est un élément de mauvais pronostic.
   

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1. Repos au lit absolu
   
   
2. Traitement anticoagulant par héparine ou héparine de bas poids moléculaire.
   
   L'héparine permet de réduire le risque évolutif des patients souffrant de syndromes coronariens aigus sans surélévation du segment ST. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) se sont avérées aussi efficaces et mieux tolérées que les héparines classiques.
   
   Dans le registre GRACE, les héparines de bas poids moléculaire se sont avérées plus efficaces et mieux tolérées que les héparines classiques (moins de risque hémorragique).
   
   Plus récemment, le fondaparinux (pentasaccharide) anti-thrombotique ayant une activité anti facteur X exclusive, a été montré aussi efficace que l’enoxaparine sur la prévention du risque ischémique à la phase aiguë des syndromes coronariens aigus sans sur-décalage du segment ST, mais a considérablement réduit le risque hémorragique (47% de réduction de risque hémorragique, conduisant à une réduction de 17% de mortalité à 1 mois). Ce nouvel anti-thrombotique est appelé à devenir le traitement anti-thrombotique de référence dans cette indication à la dose de 2,5mg en une injection sous-cutanée quotidienne.
   
       
   
   
3. Antiplaquettaires
   
   3.1 - Aspirine. Ce médicament a été démontré efficace dans la réduction des événements secondaires chez les patients souffrant d’angine de poitrine instable. Sa prescription est obligatoire.
   
   3.2 - La même démonstration a été administrée pour la ticlopidine (TICLID) dans un essai clinique limité, mais surtout pour le clopidogrel (PLAVIX) dans une étude de grande taille ayant incorporé plus de 12.000 patients. Ce médicament a permis de réduire de risque de décès, infarctus, récurrence de symptômes ou accident vasculaire cérébral de 22% à 6 mois. La réduction du risque est immédiate et intervient dès les premières heures suivant la prescription de PLAVIX. Il devient donc un médicament obligatoire de la phase aiguë et chronique dans l'angine de poitrine instable et de l'infarctus non-Q.
   
   
   
   3.3 Inhibiteurs des récepteurs glycoprotéiques IIb/IIIa (anti GP IIb/IIIa). Ces anti-plaquettaires sont utilisables par voie veineuse exclusivement. Ils bloquent la voie finale commune de l’agrégation, c’est à dire le récepteur membranaire responsable de l’agrégation plaquettaire exprimé à la surface de la plaquette, quelle que soit la voie d’activation plaquettaire.
   
   Ces médicaments ne représentent pas une classe pharmacologique homogène bien qu’ayant tous virtuellement le même mécanisme d’action. Trois sont disponibles en utilisation courante:
   
   
   • Le plus anciennement utilisé est l’abciximab (RéoPro) qui est un anticorps monoclonal dirigé contre les récepteurs plaquettaires.
   • L’eptifibatide est un peptide qui a le même propriété.
   • Le tirofiban est une molécule de petite taille dérivée de la tyrosine.
   
   
   Ces médicaments ne peuvent être utilisés que par voie veineuse et sur de courtes périodes de 24 à 72 heures maximum.
   Ils ont été démontrés efficaces:
   
   
   • Chez les patients à haut risque (sous-décalage du segment ST et/ou libération de troponine ou autres marqueurs de haut risque).
   • Chez les patients soumis à revascularisation instrumentale ou chirurgicale.
   • Chez les diabétiques.

   En pratique ils s’utilisent à la phase aiguë des syndromes coronariens sans sur-décalage du segment ST chez les sujets à haut risque qui seront secondairement soumis à angiographie et éventuellement angioplastie, au quel cas le produit est maintenu. Cette option est valide pour le tirofiban et l’eptifibatide.
   
   Une autre option consiste à n’utiliser ces médicaments que lorsque l’anatomie coronaire est connue lorsqu’on décide de réaliser une angioplastie. Dans cette indication, seul l’abciximab ou l’eptifibatide peuvent être utilisés.
   
   
   
   

4. Anti-angineux majeurs:
   
   
   1. béta-bloqueurs
   2. les calcium-bloqueurs sont indiqués en cas de résistance en traitement initial avec béta-bloqueurs, en association avec eux.
   3. TRINITRINE par voie veineuse
      
   
   
5. Revascularisation
   
   On admet désormais que la revascularisation systématique des sujets souffrant de syndromes coronariens aigus améliore le pronostic à long terme. Trois essais l’ont montré, FRISC II, TACTICS et RITA 3. La réduction des événements a porté sur le risque de décès et infarctus à 6 mois dans ces trois essais. Dans deux d’entre eux, une réduction de mortalité a été obtenue à long terme (FRISC II à un an, RITA 3 à 5 ans).
   
   On ne peut donc plus contester l’utilisation de la revascularisation dans cette catégorie de patients. Seule la date mérite d’être discutée. Une méta-analyse récente et un essai randomisé récent (ICTUS) tendent à montrer qu’il n’y a pas intérêt à intervenir trop précocement, les interventions précoces pouvant conduire à davantage d’événements par rapport à une intervention relativement différée de 48 à 72 heures ou plus.
   
   On admet enfin que l’utilisation systématique d’anti GP IIb/IIIa avant ou pendant la revascularisation améliore le pronostic des malades soumis à angioplastie.
   
   Désormais, la prise en charge optimale à la phase aiguë de ce type de pathologie comporte:
   
   
   • aspirine
   • clopidogrel
   • anti GP IIb/IIIa chez les sujets à haut risque
   • bêta bloquants
   • héparine ou héparine de bas poids moléculaire (fondaparinux dans le futur)
   • revascularisation myocardique
   
   
   
   
6. Statines
   
   Les statines font partie désormais du traitement obligatoire en présence de syndromes coronariens aigus. On les administre dès la phase aiguë en association avec les autres thérapeutiques.
   
   Les preuves de l’efficacité des statines à réduire le risque à long terme ont été administrées par de nombreux essais cliniques randomisés mais également par des registres, en particulier RIKS-HIA, conduit en Suède. Dans ce registre, la réduction à long terme du risque de récidive d’ infarctus et de décès est de l’ordre de 60% lorsque les statines sont administrées précocement.
   

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Compte tenu de ce qui précède, les indications thérapeutiques dans l'angine de poitrine instable et l'infarctus non-Q sont désormais très claires:

1. Risque élevé, thérapeutique maximale décrite précédemment et revascularisation.
   
   Le point qui demeure discuté actuellement est la précocité de la revascularisation par rapport au début des symptômes. Deux attitudes s'affrontent:
   
   
   1. Coronarographie immédiate dès l'admission et revascularisation sous anti GP IIb/IIIa. Cette attitude n'est concevable que dans des centres disposant d'une grande souplesse d'utilisation des salles de cathétérisme et d'angioplastie
      
      
   2. Pré-traitement par anti GP IIb/IIIa et revascularisation différée dans un délai de 24 à 48 heures (attitude démontrée dans l'étude TACTICS). Cette situation est plus adaptée à la situation dans notre pays où 80% des patients sont hospitalisés initialement dans des hôpitaux ne disposant pas de salles de cathétérismes et de possibilités de revascularisation. Il est donc concevable qu'ils soient soumis au traitement maximal incluant anti GP IIb/IIIa puis secondairement transférés pour revascularisation.
      
      
   3. Comme mentionné précédemment, il semble qu’un excès de risque soit attaché à la revascularisation précoce. On tend donc désormais à la différer de 24 à 48 heures.
      
      
2. Risque faible, attitude conservatrice. Démonstration de l'ischémie, coronarographie si on le juge utile, revascularisation, sans caractère d'urgence si elle se trouve indiquée.
   
   
   
   
3. Thérapeutique à long terme
   
   Le traitement à long terme des syndromes coronariens aigus comporte obligatoirement les classes pharmacologiques suivantes:
   
   
   • Aspirine 75 à 100mg à vie
   • Clopidogrel 75mg pendant 9 à 12 mois
   • Beta bloqueurs (ou inhibiteurs calciques en cas de mauvaise tolérance)
   • Statines
   • Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (ramipril ou perindopril) (cf chapitre sur l’angine de poitrine stable)
   • Contrôle strict des facteurs de risque, en particulier tabagisme, diabète, hypertension artérielle, modification du mode de vie avec régime de type méditerranéen, perte de poids, reprise d’activité physique.
     

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1. Physiopathologie
   
   L'angine de poitrine de Prinzmetal correspond à une ischémie myocardique transmurale aiguë correspondant à une occlusion transitoire d'un vaisseau épicardique à la faveur d'un spasme survenant soit sans lésion organique athéromateuse angiographiquement définissable, cas le plus rare, soit sur une lésion athéromateuse significativement sténosante.

   Le déterminisme du spasme coronaire demeure encore à l'heure actuelle mal connu. En particulier, les stimulis qui déterminent la survenue de la vasoconstriction demeurent non identifiés.

2. Clinique
   
   • Angor spontané en dehors de tout effort mais la présence d'angine de poitrine d'effort associée peut également s'observer,
   • douleurs survenant classiquement à horaire fixe avec évolution cyclique et récidivante,
   • survenue avec une particulière prédilection dans la deuxième partie de la nuit ou en phase post-prandiale. Cette survenue en deuxième partie de la nuit évoque très fortement la notion de spasme coronaire.
   • La douleur angineuse peut se compliquer d'épisodes syncopaux.

3. Electrocardiogramme
   
   
   1. Electrocardiogramme de repos:
      
      
      • il peut être normal.
      • il peut objectiver des troubles de repolarisation comme dans l'angine de poitrine stable commune.
        
        
   2. Electrocardiogramme d'effort:
      
      
      • il peut être entièrement normal,
      • ou donner des modifications électrocardiographiques de l'angine de poitrine stable.
      • A titre non exceptionnel, il peut déclencher la survenue d'un spasme, manifesté soit à l'effort soit pendant la période de récupération par une lésion sous-épicardique, le plus souvent accompagnée de douleurs (figure).
        
        
        
        
   3. Electrocardiogramme critique:
      
      
      • C'est lui qui fait l'originalité électrocardiographique de l'angine de poitrine de Prinzmetal.
      • Une lésion sous épicardique souvent de très forte amplitude apparaît au moment de la crise, disparaît avec elle,
      • sans qu'on voie apparaître secondairement d'onde Q de nécrose ni de modifications enzymatiques.
      • L'image électrique est celle d'une ischémie myocardique aiguë transmurale, transitoire.
      • Elle est due à une interruption totale du flux dans un territoire artériel.
        
        
        
        
4. Evolution
   
   
   • Risque majeur d'infarctus.
   • • Risque de mort subite par troubles du rythme ventriculaire ou troubles de conduction auriculo-ventriculaire paroxystiques.
   
   
   
5. Coronarographie formellement indiquée
   
   
   • La plupart du temps sténose unique et proximale d'un tronc principal,
   • souvent interventriculaire antérieure,
   • parfois lésions diffuses,
   • à titre exceptionnel, coronaires strictement normales angiographiquement.
   
   
   Dans tous les cas, spasme démontrable, survenant soit spontanément à l'examen coronarographique, soit déclenché par un test de provocation (Méthylergométrine).
   
   
   
   
6. Traitement
   
   
   • Calcium-bloqueurs en cas d'angor de Prinzmetal sur réseau coronaire angiographiquement normal,
   • indication de revascularisation myocardique par pontage ou par dilatation endoluminale en cas de lésion organique favorable à ce type de thérapeutique,
   • en cas de lésion organique ne pouvant être ni pontée ni dilatée, indication de calcium-bloqueurs.

Points Forts à Retenir
Syndromes Coronariens Aigus sans Surélévation du Segment ST
(Angine de Poitrine Instable et Infarctus Non-Q)

1. Les syndromes coronariens aigus ont un mécanisme physiopathologique commun, c’est à dire rupture ou érosion de la plaque athéromateuse qui résulte en activation plaquettaire, activation de la cascade de coagulation, formation de thrombus au site de la plaque instable, embolisation distale de matériel cruorique, plaquettaire ou athéromateux. Le tout entraîne des manifestations d’ischémie myocardique, nécrose myocardique, anomalies rythmiques, ou même la mort subite.

   Dans les syndromes coronariens aigus sans sur-décalage du segment ST, le thrombus est riche en plaquettes et occlusif de façon intermittente ou incomplète.

2. Le pronostic des syndromes coronariens aigus sans sur-décalage du segment ST est sérieux. La mortalité à 1 mois est de l’ordre de 3 à 5%, le risque de décès plus infarctus de 8 à 10% à un mois. A 6 mois, ces chiffres sont doublés.

3. La présentation clinique est quasi identique à celle des syndromes coronariens aigus avec sur-décalage du segment ST. Il s’agit de crises angineuses prolongées et/ou répétées survenant au repos ou lors d’efforts minimes. L’électrocardiogramme dans les formes typiques montre un sous-décalage du segment ST, ou une inversion de l’onde T. Il peut être normal. En crise, on peut observer des variations transitoires du segment ST sous forme de sur-décalage ou sous-décalage.

4. Le diagnostic repose sur les dosages enzymatiques (CK et CK-MB) et le dosage des protéines de structure (troponine I ou T). La positivité de ces dosages permet d’identifier la nécrose myocardique et d’affirmer le diagnostic de syndrome coronarien aigu sans sur-décalage du segment ST dans un contexte de douleurs thoraciques avec ou sans modifications électrocardiographiques caractéristiques. Ces dosages ont également une valeur pronostique.

5. On doit retenir que les dosages de troponine peuvent être élevés dans d’autres circonstances