THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE DES MEMBRES INFERIEURS
Etiologie, physiopathologie, diagnostic, évolution, pronostic et traitement.

INTRODUCTION

La thrombose veineuse profonde des membres inférieurs est due à l'activation localisée de la coagulation avec constitution d'un thrombus dans le système veineux profond.
Sa principale complication immédiate est l'embolie pulmonaire.
Sa complication secondaire est le syndrome post-phlébitique.
Malgré la description de plus en plus précise du schéma de la coagulation, avec la découverte depuis près de 30 ans des déficits de protéines favorisant la thrombose, bon nombre de thromboses veineuses profondes demeurent inexpliquées.

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ETIOLOGIE

1 - Facteurs prédisposants
âge : les sujets âgés font plus de thrombose veineuse que les sujets jeunes
obésité,
insuffisance veineuse chronique,
alitement, immobilisation, sédentarité.

2 - Etiologies obstétricales
Relativement rare chez la femme enceinte sans anomalie des facteur de la coagulation et survenant alors plutôt au 3ème trimestre, elles sont plus fréquentes dans le post-partum immédiat (5% dans les statistiques isotopiques) ; elle sont alors le plus souvent proximales et à gauche. Le post abortum est une circonstance devenue plus rare mais dont la gravité persiste du fait du risque septique.

3 - étiologies chirurgicales
Sur 1000 interventions de chirurgie générale sans traitement anticoagulant préventif, 300 sujets font une thrombose veineuse "isotopique", 70 à localisation poplito-fémoro-iliaque, compliquée d'extension dans 20 cas, d'embolie pulmonaire dans 10 cas. Ainsi, le nombre d'embolies pulmonaires mortelles chez les malades n'ayant pas eu de prophylaxie est en moyenne, selon le type de chirurgie, de 8 pour 1000 interventions.

3.1 - interventions à haut risque :
pelviennes : utérus et prostate,
orthopédiques : rachis, hanche, genou, thromboses sous plâtre,
carcinologiques.

3.2 - interventions à moindre risque :
abdominales,
autres (ophtalmologie, ORL...).

4 - étiologies médicales
infectieuses : septicémies, typhoïde, tuberculose, grippe.
hémopathies : leucémies, polyglobulie, thrombocytémies, anémies.
cardiopathies : insuffisance cardiaque droite ou globale, valvulopathies mitrales, infarctus du myocarde à la phase aiguë.
cancers: pancréas, bronches, estomac, prostate, ovaires seins, thyroïde ; il s'agit de phlébite profonde dite de Trousseau ou superficielle et migratrice, faisant parfois faire le diagnostic de la maladie primitive.
cirrhose (déficit en ATIII, protéines C et S).
maladies métaboliques : homocystéinurie, goutte, diabète, hyperuricémie,
hernie hiatale.

5 - étiologies iatrogènes
contraception,
cathétérisme veineux,
thrombopénie induite par l'héparine, donnant plutôt des thromboses artérielles mais également veineuses,

6 - anomalies biologiques de l'hémostase prédisposant aux thromboses veineuses.

6.1 - déficit en antithrombine III (ATIII).
L'antithrombine III est une glycoprotéine inhibitrice notamment de la thrombine, présente physiologiquement, et dont le cofacteur, l'héparine, multiplie par 100 son action.
Le déficit en ATIII est découvert chez 4% des sujets victimes de thrombose veineuse profonde, le premier épisode de thrombose ayant lieu en moyenne à 24 ans. L'existence d'un facteur déclenchant est retrouvée dans environ 65% des cas (grossesse, oestroprogestatifs : 31%, chirurgie et traumatisme : 34%) ; à 50 ans, seuls 20 % des sujets atteints de ce déficit n'ont pas fait de TVP.
Il existe des déficits quantitatifs en ATIII, le taux circulant étant anormalement bas, et des déficits qualitatifs, les taux circulants étant normaux, mais l'activité amydolytique de l'enzyme étant abaissée.
Enfin il existe des déficit acquis en ATIII par défaut de synthèse hépatique, par fuite rénale dans le cas de syndrome néphrotique, par traitement oestro-progestatif, à la L-Asparaginase ou par traitement héparinique (dans ce cas, déficit lié à la consommation de l'ATIII liée à l'héparine).

6.2 - déficit en protéine C (PC).
Synthétisée par le foie sous la dépendance de la vitamine K, cette protéine inhibitrice de la coagulation, complémentaire de l'ATIII (inhibition des facteurs V et VIII) a besoin d'être activée par la thrombine pour exercer son activité inhibitrice en présence de protéine S et de la thrombomoduline à la surface des cellules endothéliales.
Un déficit en PC est découvert chez 8% des sujets ayant une thrombose veineuse ; il peut s'agir d'un déficit soit qualitatif, soit quantitatif ; il existe également des déficit acquis, par insuffisance hépatique, ou prise d'antivitamine K ou traitement par la L-Asparaginase.

6.3 - Résistance à la protéine C activée
Nombre de thromboses veineuses profondes "inexpliquées" (sans facteur déclenchant), apparaissant chez des sujets jeunes avec souvent prédisposition familiale mais sans déficit en ATIII, PC ou PS, ont fait suspecter par certains auteurs l'existence d'un autre déficit en une protéine de la coagulation.
C'est ainsi qu'a été découvert en 1993 le phénomène de résistance à la protéine C activée : la protéine C, bien que présente dans le plasma de ces malades, n'exerce que partiellement son rôle d'agent inhibiteur des facteurs V et VIII de la coagulation.
Plus récemment, cette résistance a été montrée comme le résultat d'une mutation du gène codant pour le facteur V, l'empêchant de jouer son rôle naturel de cofacteur de l'activité de la protéine C.
La résistance à la protéine C activée est un déficit familial, de type dominant, qui expliquerait entre 15 et 20% des thromboses inexpliquées du sujet jeune.
Son diagnostic biologique, par test de la coagulation ou par biologie moléculaire sera prochainement réalisable en routine, au même titre que ATIII, PC et PS.

6.4 - déficits en protéine S (PS).
La protéine S est le cofacteur indispensable à l'activité inhibitrice de la protéine C ; elle est aussi synthétisée par le foie sous la dépendance de la vitamine K.
Un déficit en PS est découvert chez 8% des sujets ayant une thrombose veineuse. Il existe également des déficits acquis, par insuffisance hépatique, prise d'antivitamine K ou de L-Asparaginase, en cas de grossesse ou de syndrome inflammatoire.

6.5 - déficit en cofacteur II de l'héparine (HCII)
Le cofacteur II de l'héparine inhibe la thrombine, de façon accélérée en présence d'héparine mais son déficit ne semble pas plus fréquent dans une population de sujets faisant des thromboses veineuses que dans la population générale.

6.6 - anomalies du fibrinogène
Les sujets porteurs d'une dysfibrinogènémie sont généralement asymptomatiques. Cette anomalie n'est découverte que chez 1% des sujets victimes de thromboses veineuses.

6.7 - anomalies du système fibrinolytique
Les anomalies du plasminogène (dysplaminogènémies) sont très rares. Celles de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), par déficit de sa libération par la cellule endothéliale, ou celle de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène(PAI-1) présent en excès, sont le plus souvent acquises.

6.8 - déficits combinés
La présence du déficit d'une protéine n'élimine pas celle combinée d'une autre protéine.

6.9 - anticoagulant circulant
Le plus souvent de type antiprothrombinase dans le cadre de maladies auto-immunes comme le lupus érythèmateux disséminé, cette anomalie prédispose paradoxalement à la constitution de thromboses probablement en inhibant l'action de la protéine C.

6.10 - hyperhomocystéinémie (cf infra)

7 - Thromboses veineuses primitives
La plupart des thromboses veineuses surviennent sans facteur déclenchant et sans anomalie décelable des protéines de la coagulation actuellement connues.

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PHYSIOPATHOLOGIE

Selon la triade décrite par Virschow en 1856, 3 facteurs concourent à la formation d'un thrombus :
la stase,
l'altération de la paroi vasculaire,
le contenu sanguin, avec en particulier les éléments figurés du sang et les facteurs de la coagulation.

1 - La stase
Elle peut être favorisée par l'alitement, l'insuffisance cardiaque, l'immobilisation plâtrée, la compression extrinsèque, l'obstruction séquellaire d'un thrombus ou la dilatation des veines.

2 - L'altération de la paroi vasculaire
Un traumatisme direct conduisant à une altération des cellules endothéliales peut être présent en cas de chirurgie de la hanche, de la présence traumatique ou prolongée d'un cathéter, ou d'une pathologie inflammatoire de type lupus ou maladie de Behcet. Un rôle pourrait également être joué par l'hypoxie engendrée par la stase veineuse.

3 - Le contenu sanguin
L'apparition des premières traces de thrombine concourt à l'activation plaquettaire et à l'activation de la coagulation avec transformation du fibrinogène en fibrine d'abord soluble, puis stabilisée sous l'action du facteur XIII. Ce système de coagulation met également en jeu ses inhibiteurs, principalement protéines C et S et ATIII, un équilibre s'exerçant habituellement entre génération de thrombine et inhibition de la génération de thrombine ; la balance penche du côté de la génération de thrombine en cas d'activation de la coagulation et/ou en cas de déficit en protéines inhibitrices, conduisant au concept d'hypercoaguabilité.
Parallèlement est mis en jeu le système fibrinolytique, par la voie de l'activateur tissulaire du plasminogène d'origine endothéliale. L'équilibre en faveur soit du système de la coagulation, soit du système fibrinolytique conduit à la diminution du thrombus, à la stabilisation de celui-ci ou à sa propagation, les produits de dégradation de la fibrine étant les marqueurs de l'action du système fibrinolytique.

4 - Schéma de Sevitt
En cas de thrombose veineuse, l'altération de la paroi vasculaire ne semble pas jouer un rôle primordial.
La stase veineuse favorise la formation de tourbillons au niveau des valvules veineuses pouvant favoriser la déposition de plaquettes et l'activation locale de la coagulation. L'apparition des premières traces de thrombine contribue à l'agrégation plaquettaire et à l'amplification de l'activation de la coagulation. Cette première étape a lieu dans le "nid" formé par une valvule et conduit à la formation de la tête du caillot, adhérente à la paroi vasculaire et source secondairement de turbulences.
La propagation du thrombus se fait ensuite de proche en proche, avec à chaque étape l'apparition de stries de Zahn, alternant thrombus blanc riche en plaquettes dû aux turbulences, et rouge riche en fibrine dû à la stase ; cette partie forme le corps du caillot. La queue, exclusivement rouge, constitue le thrombus "d'extension", consécutif à la coagulation en bloc du sang immobilisé dans le vaisseau et pouvant se faire en amont ou en aval du thrombus initial.

5 - Evolution
Elle peut se faire vers la disparition totale du thrombus par mise en jeu efficace du système fibrinolytique physiologique.
C'est le risque de migration embolique qui fait la gravité de la maladie par le biais de l'embolie pulmonaire.
L'adhérence du caillot à la paroi se fait en environ une semaine. L'organisation conjonctive du caillot a lieu plus tardivement avec transformation progressive du caillot en un tissu de granulation par invasion de fibroblastes à partir de la partie adhérente à la paroi du vaisseau ; ce tissu est recanalisé par des néovaisseaux dont la valeur fonctionnelle est très faible ; une hypertension veineuse d'amont consécutive à l'obstruction s'installe, avec apparition de la maladie post-thrombotique : oedème de stase, troubles trophiques cutanés par anoxie tissulaire (dermite ocre, ulcérations, sclérose).

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DIAGNOSTIC POSITIF

1 - Clinique
Les signes cliniques en rapport avec une thrombose veineuse profonde sont souvent insidieux et trompeurs, surtout au début où l'utilité de faire le diagnostic est pourtant la plus importante. D'où la nécessité de les rechercher systématiquement chez les sujets exposés : alités, opérés, accouchées et en cas de cardiopathie.

1.1 - Interrogatoire
antécédents
On recherchera la survenue de thrombose veineuse chez le malade lui-même, mais aussi dans sa famille (ceci orientant vers l'existence d'une anomalie constitutive d'une protéine de la coagulation).
Les antécédents gynécologiques et obstétricaux permettront de rapporter la survenue de thromboses pendant la grossesse ou de fausse-couches (anticoagulant circulant).
La recherche de facteurs favorisants sera également très soignée : alitement récent, voyage en position assise prolongée récent (avion), insuffisance veineuse, maladie chronique (cancer, maladie système....), traitement en cours (héparine, contraception orale).

signes fonctionnels
Le point d'appel consiste habituellement en une douleur spontanée au mollet ou à la cuisse ; elle peut être provoquée par l'appui ou la palpation ; il peut ne s'agir que d'une simple gêne, voire de paresthésie ou d'engourdissement.
Il faut faire préciser la date d'apparition des symptômes, et leur évolution dans le temps et leur topographie.
La recherche des signes évocateurs d'embolie pulmonaire est systématique : hémoptysie, douleur thoracique, dyspnée d'apparition récente, d'effort comme de repos, lipothymie ou syncope.
Il faut rechercher la notion de malaise général, d'angoisse, de fébricule ou d'accélération du pouls.

1.2 - examen clinique
Il doit être comparatif des 2 membres inférieurs.
Stade précoce :
L'inspection recherche la présence d'un oedème unilatéral, discret au stade précoce et volontiers rétro-malléolaire ; les mesures objectives et répétées des diamètres comparatifs de la jambe et de la cuisse seront notées ; une cyanose discrète des orteils est recherchée jambes pendantes, ainsi qu'une dilatation des veines superficielles.
La douleur provoquée par la palpation de la cuisse mais surtout du mollet, soit par la manoeuvre de Homans (dorsi-flexion du pied jambe allongée), soit sur le trajet veineux jambe semi-fléchie est inconstante. La chaleur locale des 2 membres sera comparée et classiquement plus élevée du côté suspect ; le ballottement du mollet est diminué du côté atteint. Les pouls sont recherchés systématiquement.
Les signes généraux sont notés : pouls classiquement accéléré de façon progressive (pouls grimpant de Mahler), température modérément élevée.
L'auscultation cardio-pulmonaire est systématique à la recherche d'une cardiopathie sous-jacente.
Les signes droits sont également recherchés (hépatomégalie, reflux hépato-jugulaire et turgescence jugulaire) et s'ils sont présents évocateurs d'embolie pulmonaire.

Stade tardif (phlegmatia alba dolens) :
Les signes précédemment décrits sont amplifiés: l'oedème est important, blanc, chaud dur, ne prenant pas le godet et pouvant intéresser l'ensemble du membre inférieur ; la douleur est beaucoup plus vive, parfois spontanée et invalidante ; le réseau veineux superficiel est trop bien visible ; le choc rotulien confirme parfois la présence d'une hydarthrose.
La recherche des complications est primordiale: extension de la thrombose (mesure comparative des diamètres des membres, touchers pelviens), embolie pulmonaire.

Phlébite bleue (phlegmatia coerulea) :
Il s'agit d'une urgence compte tenu de l'association de signes ischémiques, de la possibilité d'être accompagnée par un choc et la fréquence des embolies pulmonaires qu'elle occasionne.
Le début est brutal, pseudo-embolique avec impotence fonctionnelle totale et douleur importante ; le membre inférieur est oedématié, froid, cyanosé avec disparition de pouls périphériques.

2 - Examens Biologiques

2.1 - Il n'existe pas actuellement de dosage biologique spécifique permettant d'affirmer l'existence d'un processus thrombotique en pratique médicale courante.
Un bilan biologique standard est nécessaire : numération formule sanguine, ionogramme, bilan de coagulation, vitesse de sédimentation.

2.2 - D-Dimères
Un taux normal de D-Dimères (< 500 ng/ml), produits spécifiques de dégradation de la fibrine, permet d'écarter le diagnostic de thrombose, alors qu'un taux élevé ne permet pas de l'affirmer.

2.3 - Anomalies Congénitales de l'Hémostase

Dosage de ATIII, PC et PS, protéine C activée.
Il n'est pas systématique.
Il doit être réservée aux cas de thromboses veineuses du sujet jeune, sans facteur prédisposant ou étiologie retrouvée, sans cause déclenchante et en cas d'antécédent familial ou de récidive personnelle, notamment avant 40 ans.

ATIII.
Son déficit peut influencer la décision de réaliser un relais précoce de l'héparine par les AVK.
Son dosage est préférentiellement réalisé en dehors de tout traitement héparinique (liaison de l'ATIII à l'héparine), mais une activité supérieure à 60% même au cours d'un tel traitement écarte le diagnostic de déficit.

PC et PS.
Leur déficit n'empêche pas l'utilisation des AVK, mais peut influer sur la durée du traitement.
Leur dosage est préférentiellement réalisé en dehors de tout traitement par AVK (leur synthèse hépatique est vitamine-K dépendante), mais une activité supérieure à 60% même au cours d'un tel traitement élimine le diagnostic de déficit.
Les nécroses cutanées classiquement décrites en cas de traitement par AVK au cours de ces déficits sont en réalité extrêmement rares.
L'absence de sensibilité et de spécificité des signes cliniques et biologiques et la nécessité pronostique de ne pas méconnaître le diagnostic donne toute leur importance aux méthodes d'exploration radiologiques et ultra-sonores.

Résistance à la protéine C activée.
Il s'agit d'une mutation d'un acide aminé du facteur V, le rendant résistant à l'action protéolytique de la protéine C activée (Facteur V Leyden résultant en une substitution de l'arginine pour la glutamine en position 506 du facteur V). Il s'agit d'une anomalie ayant une transmission autosomique dominante. La prévalence du facteur V Leyden dans la population générale est très élevée, estimée à 3 à 4% dans le Sud de la France, et à 7 à 8% en Alsace. On estime que le phénotype Leyden à l'état hétérozygote augmente de 3 à 5 fois le risque relatif de thrombose veineuse. Compte tenu de la fréquence de l'anomalie dans la population, les cas d'homozygotie ne sont pas exceptionnels, et augmentent le risque de thrombose veineuse de 50 à 100 fois.

Hyperhomocystéinémie.
L'hyperhomocystéinémie hétérozygote constitue un facteur de risque de l'artériosclérose et de thrombose veineuse. La prévalence de cette anomalie dans une population de malades présentant un premier épisode de thrombose veineuse est de l'ordre de 10%. Il s'agit donc d'une anomalie fréquente susceptible de s'associer à d'autres facteurs de risque, tels que la résistance à la protéine C activée. Une hyperhomocystéinémie modérée peut être également observée au cours des carences en folate, vitamine 12 et vitamine B6.

3 - Examens Complémentaires :

3.1 - phlébographie
Malgré son caractère invasif, la phlébographie reste l'examen diagnostique de référence des thromboses veineuses profondes des membres inférieurs.

L'injection de produit de contraste iodé est faite après ponction veineuse bilatérale des veines du dos du pied. Des garrots veineux sont mis en place afin que le produit de contraste aille dans le système veineux profond. Les clichés sont pris successivement après levée des membres et libération des garrots afin de visualiser les veines iliaques et dans la plupart des cas la veine cave inférieure.

Sont très évocateurs de thrombose :
- lacune : il existe une image dépourvue de contraste cernée de produit iodé.
- arrêt en cupule : l'opacification du tronc veineux étudié s'arrête en une ligne concave vers le haut qui "moule" le thrombus.

Sont moins évocateurs :
- absence de visualisation d'un tronc
- opacification du seul réseau de dérivation
- présence d'une circulation collatérale

Ces signes ont d'autant plus de valeur qu'ils sont visualisés sur plusieurs clichés successifs.
Seront pris en compte l'étendue de la thrombose et la position de la tête du caillot.

L'absence d'opacification de la veine cave peut justifier la réalisation d'une cavographie après ponction fémorale ou par voie rétrograde, surtout si la thrombose veineuse est très proximale à la phlébographie.

Inconvénients
Il s'agit d'un examen coûteux, invasif, utilisant les rayons X (contre-indication en cas de grossesse), un produit de contraste iodé (nécessité de préparation du sujet allergique) ; il existe des faux positifs (gaz abdominal, compression extrinsèque), et des faux négatifs (non visualisation de certains troncs veineux pouvant être le siège de thrombose comme les veines fémorales profondes, jumelles, tibiales antérieures, hypogastriques ou pelviennes).

Au total, 5% des examens sont incomplets ou insuffisants. La variabilité interobservateur est d'environ 10%.

En pratique, la phlébographie n'est aujourd'hui réalisée qu'en cas de doute diagnostique persistent après répétition d'écho Doppler veineux non informatif.

3.2 - Ultra-sons
Première méthode ultra-sonore utilisée, le doppler continu ne renseigne que sur la perméabilité des veines sans image du segment veineux analysé et doit être remplacé par la technique associant image 2D et doppler à codage couleur.

échographie couplée au Doppler pulsé et couleur
- technique :
L'ensemble des veines accessibles à cet examen est balayé ; l'image obtenue est celle du vaisseau et du thrombus ; elle permet l'analyse de la structure du segment exploré, sa dépressibilité ; le Doppler pulsé ou couleur donne des informations vélocitomètriques du segment exploré.
- résultats :
Une thrombose se traduit en échographie par une image endoluminale dont l'échogénécité témoigne de l'ancienneté du caillot ; la dépressibilité est diminuée à la pression de la sonde ; le flux couleur n'occupe plus toute la lumière de la veine mais moule le caillot ; la modulation respiratoire en Doppler pulsé disparaît en cas de thrombose.
- inconvénients :
La négativité de ces examens ne permet pas d'éliminer le diagnostic.
Les veines iliaques et hypogastriques sont d'exploration difficile par ces techniques ; les veines surales également.
La distinction entre thrombus récent et séquelle post-phlébitique peut-être difficile.
L'examen est long, opérateur et machine-dépendant et doit être répété en cas de négativité.

3.3 - Pléthysmographie
Un indice de remplissage et de vidange du membre exploré est mesuré, un examen normal ne peut permettre d'exclure l'existence d'une thrombose veineuse profonde. Sa faible diffusion interdit sa réalisation en routine.

3.4 - Fibrinogène marqué
Utilisé dans la chirurgie à haut risque de thrombose veineuse (hanche et genou) et dans les protocoles d'études expérimentaux, il consiste en l'injection avant le geste opératoire de fibrinogène marqué à l'iode 125 qui sera incorporé le cas échéant au sein d'un thrombus nouvellement formé ; le comptage externe est réalisé sur les trajets veineux systématiquement et régulièrement pendant une à deux semaines.
Les faibles sensibilisés et spécificités, l'utilisation de produit sanguin (fibrinogène) et la nécessité d'injecter le marqueur avant la constitution du thrombus en interdisent l'utilisation en pratique courante pour le diagnostic de thrombose veineuse profonde.

3.5 - Autres examens paracliniques

ECG
Systématique, on recherchera des signes d'embolie pulmonaire : bloc de branche droit, rotation axiale droite, ondes T négatives dans le territoire antérieur.
Radiographie pulmonaire
Faite au lit sans mobiliser le malade, elle doit être faite systématiquement.
Gaz du sang artériels
Systématiques en cas de suspicion de thrombose veineuse profonde, surtout si elle est proximale
Scintigraphie de ventilation et de perfusion
Même en l'absence de signes évocateurs d'embolie pulmonaire, elle est pour certains systématique en cas de thrombose veineuse proximale.
Echographie cardiaque et Doppler
Elle permet le diagnostic ou la surveillance d'une cardiopathie sous-jacente ; l'analyse des cavités droites (taille, présence de thrombus), et l'évaluation des pressions pulmonaires par le Doppler peuvent contribuer au diagnostic d'embolie pulmonaire.

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EVOLUTION ET PRONOSTIC

L'évolution est appréciée par les moyens de surveillance systématiques déjà décrits : pouls, température, mesure de la circonférence des membres, signes d'embolie pulmonaire.

1 - Evolution favorable
Elle est le plus souvent favorable en quelques jours, sous traitement anticoagulant efficace, permettant le lever entre le 5ème et le 7ème jour, avec la disparition ou la régression nette des signes locaux, généraux et biologiques d'inflammation.

2 - Complications
Elles sont de 4 types :
extension de la thrombose
récidive
embolie pulmonaire
maladie post-phlébitique

2.1 - Extension :
Malgré un traitement anticoagulant bien conduit, et à fortiori si le degré d'hypocoaguabilité obtenu est insuffisant, l'évolution peut se faire vers l'extension de la thrombose. Cette extension est confirmée par l'évolution des signes fonctionnels et cliniques, vers leur aggravation en intensité et en topographie, avec possibilité de bilatéralisation par atteinte du carrefour iliaque, d'atteinte de la veine cave inférieure et d'embolie pulmonaire. La répétition des examens paracliniques est alors primordiale pour monitorer l'extension (écho-doppler veineux, phlébographie, scintigraphie pulmonaire voire angiographie pulmonaire).
Cette extension en cas de traitement bien conduit pourrait être le reflet d'une lyse insuffisante du caillot par la fibrinolyse physiologique.

2.2 - Récidives :
Elles sont d'autant plus fréquentes que le traitement anticoagulant a été trop bref, qu'il existe une cause favorisante (cancer, hémopathie) ou une anomalie constitutionnelle de l'hémostase, la récidive devant alors la faire rechercher.

2.3 - Embolie pulmonaire :
Elle peut être révélatrice de la thrombose veineuse encore inapparente. Inversement une embolie pulmonaire infraclinique existe dans 50 à 70 % des cas de thrombose veineuse prouvée. Elle doit être systématiquement suspectée et recherchée. Elle fait le pronostic vital de la maladie.

2.4 - Maladie post-phlébitique :
Le plus souvent à distance de l'épisode thrombotique initial, elle consiste en l'apparition d'oedèmes réfractaires, avec dermite ocre, ulcères, lésions eczèmatiformes et varices.
Les signes fonctionnels sont marqués par des douleurs sourdes des membres inférieurs avec paresthésies et fatigabilité.
Elle est due soit à une obstruction , l'oedème étant alors important avec circulation collatérale importante, soit à un reflux avec suppléance et développement des réseaux saphènes, soit à un reflux avec reperméation et destruction du système valvulaire conduisant à une importante stase.

3 - Pronostic :
Le pronostic fonctionnel dépend du syndrome post-phlébitique tandis que le pronostic vital dépend de la survenue d'une embolie pulmonaire.

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TRAITEMENT

Le traitement de la thrombose veineuse des membres inférieurs doit s'inspirer des conférences de CONSENSUS dont les recommandations s'inspirent des résultats d'études randomisées méthodologiquement irréprochables.

1 - Curatif :
Il doit être institué préférentiellement en milieu hospitalier.

Moyens à disposition
traitement local
traitement anticoagulant
traitement thrombolytique
thrombectomie chirurgicale
interruption de la veine cave

1.1 - Traitement local :
Il fait appel à l'alitement, la surélévation des membres inférieurs et la contention veineuse élastique.
Certains préconisent un lever précoce afin de diminuer l'influence de la stase veineuse.

1.2 - Traitement anticoagulant :

L'héparine standard ou non fractionnée était le traitement classique de la thombose veineuse profonde, qui reposait sur l'administration d'héparine non fractionnée, administrée en continu à la seringue électrique.

Après un bolus initial de 70 UI/kg (5 000 UI en i.v. pour un patient de 70 kg), l'héparine est ensuite administrée à une posologie de 20 UI/kg/h à la seringue électrique). L'efficacité biologique doit être contrôlée systématiquement à la 4ème heure afin d'obtenir un temps de céphaline activée (TCA) entre 1,5 et 2,5 fois la valeur du témoin. Les adaptations posologiques devront être effectuées en modulant la dose selon le TCA, de façon à obtenir l'hypocoagulabilité désirée. L'héparine non fractionnée impose d'effectuer un contrôle journalier du TCA, en raison de la variabilité d'anticoagulation d'un jour à l'autre.

L'héparine non fractionnée injectée par voie sous-cutanée en deux ou trois injections est aussi sûre et aussi efficace que la voie intraveineuse. Dans ce cas, la surveillance du TCA s'effectue à mi-distance entre deux injections selon les mêmes critères que la voie intraveineuse. La dose unitaire est la même que pour la voie veineuse.

Les héparines de bas poids moléculaire ont des propriétés pharmacocinétiques (demi-vie longue, biodisponibilité de 90 % par voie sous-cutanée, élimination rénale) qui rendent leur prescription et leur surveillance beaucoup plus simples que celles de l'héparine non fractionnée. Elles sont aujourd'hui le traitement de première intention de la thrombose veineuse profonde.

La posologie curative des héparines de bas poids moléculaire est de 100 UI anti-Xa/kg/12 h (pour la nadroparine, daltéparine ou énoxaparine) ou de 175 UI anti-Xa/kg/j en une seule injection pour la tinzaparine. Avec cette posologie adaptée au poids, il n'est pas nécessaire d'effectuer de surveillance de l'activité anti-Xa.

Les contrôles biologiques, effectués 4 heures après une injection, sont réservés aux patients âgés, insuffisants rénaux (chez lesquels il existe un risque d'accumulation) ou en cas de complications du traitement telles que récidive embolique ou hémorragie. L'activité anti-Xa souhaitée avec les héparines de bas poids moléculaire est entre 0,5 et 1 U/mL.

La surveillance biologique d'un traitement par héparines non fractionnées ou HBPM justifie la réalisation d'une numération plaquettaire 2 fois par semaine à la recherche d'une thrombopénie induite.

1.3 - Traitement anticoagulant oral

Le traitement par antivitamines K prend la suite de l'héparinothérapie, car la durée du traitement d'une thrombose veineuse profonde doit être d'au moins 3 mois. La latence d'efficacité des anticoagulants oraux (4 à 6 jours) explique la nécessité de réaliser un relais durant lequel l'anticoagulation immédiate est assurée par l'héparinothérapie qui est maintenue jusqu'à l'obtention d'un INR supérieur à 2.
Les anticoagulants peuvent être débutés très précocement, dès le premier jour. On privilégie habituellement l'utilisation des anticoagulants de demi-vie longue, tels que la fluindione ou la warfarine.
La posologie de départ d'un anticoagulant oral est de 1 comprimé par jour (20 mg de fluindione ou 10 mg de warfarine), et la posologie doit ensuite être adaptée à l'INR effectué toutes les 48 h en début de traitement (la posologie d'anti-vitamines à l'équilibre n'est pas prévisible en début de traitement).
Il faut se souvenir que toute modification de posologie des anticoagulants oraux retentit au moins 6 jours sur l'INR, et qu'un contrôle à la 48ème h est nécessaire, mais inutile plus précocement. Par ailleurs, un INR supérieur à 2, 48 h après le début du traitement, témoigne d'un surdosage nécessitant de réduire la posologie.
Dans la thrombose veineuse profonde, la fourchette thérapeutique recherchée est comprise entre 2 et 3. Dès qu'elle est atteinte, l'héparine doit être arrêtée. Le contrôle de l'INR est hebdomadaire pendant 1 mois, puis mensuel si la stabilité du traitement est bonne.

Durée du traitement AVK :
Recommandations :

Risque faible: 3 à 6 mois.
- TVP distale ou post-op
- Disparition des circonstances favorisantes

Risque intermédiaire: 6 mois au moins.
- TVP proximale et/ou embolie pulmonaire
- Persistance de facteurs favorisants

Risque élevé: 1 an à indéfini.
- Anomalie de l'hémostase
- Récidive prouvée
- Cancer

1.4 - Traitement thrombolytique :
Il entraine une dissolution plus rapide du caillot. Aucune étude n'a montré qu'il diminuait l'incidence des embolies pulmonaires ou qu'il améliorait le pronostic fonctionnel en diminuant la survenue des syndromes post-phlébitiques.
Sa meilleure indication serait représentée par la phlegmatia cearulea (phlébite bleue).
Il fait appel à la streptokinase ou à l'urokinase pendant 24 à 48 heures ou à l'activateur tissulaire du plasminogène pendant 4 heures selon les modalités habituelles d'administration de ces produits en dehors des contre-indications à leur utilisation.

1.5 - Thrombectomie veineuse :
Les indications rares des thrombectomies veineuses sont représentées par la phlébite bleue, l'extension d'un thrombus cave aux veines rénales ou empêchant la mise en place d'un filtre intra-cave.

1.6 - Place de l'interruption partielle temporaire ou définitive de la veine cave :
La décision d'interrompre partiellement la veine cave reste très controversée.
Elle se limite aux cas de thrombose proximale s'étendant malgré un traitement anticoagulant bien conduit, d'embolie pulmonaire récidivante malgré un traitement anticoagulant bien conduit, d'embolie pulmonaire avec impossibilité d'utiliser un traitement anticoagulant.

2 - Préventif :
Il fait appel chez les sujets à risque à la correction de la stase veineuse par un lever précoce après chirurgie, à la mobilisation et à la surélévation des membres en cas d'alitement, à la contention veineuse dès le lever.
L'utilisation de l'héparinate de calcium à la dose de 5000 UI 2 fois par jour est classique.
L'utilisation des héparines de bas poids moléculaire est dorénavant courante.
Elle fait appel en France à 3 spécialisés : Fraxiparine, Lovenox et Fragmine.
Chez les sujets à risque modéré, la prévention fait appel à une injection unique par 24 heures de 0,3ml de Fraxiparine, 20 mg de Lovenox ou 2500 UI de Fragmine.
Chez les sujets à risque élevé, la prévention fait appel à une injection unique par 24 heures de 40 à 60 UI/kg de Fraxiparine, 40 mg de Lovenox ou 5000 UI de Fragmine.

3 - Cas particuliers :

3.1 - Thrombopénie induite par l'héparine :
Survenant dans environ 5% des traitements hépariniques, la gravité de la thrombopénie induite par l'héparine souligne l'importance de la réalisation des numérations plaquettaires au moins 2 fois par semaine en cas de traitement par une substance héparinique (y compris HBPM).
Que la thrombose veineuse soit la conséquence d'une thrombopénie induite par l'héparine, ou que celle-ci soit due au traitement héparinique de la thrombose veineuse, le relais doit être pris le plus vite possible avec les antivitamine K en choisissant de préférence les produits dont le délai d'action et la demi-vie plasmatique sont les plus courts.
L'emploi d'un analogue stable de la prostacycline inhibitrice de l'activation plaquettaire, l'Iloprost, est discutée, de même que le relais avec les héparines de bas poids moléculaire en cas de négativité des tests d'agrégation en présence de ces produits.
L'hirudine, naturelle ou recombinante (REFLUDAN) anti-thrombine spécifique, trouve là une de ses meilleures indications.

3.2 - Déficit en ATIII, PC et PS :
ATIII
Si le diagnostic de déficit en ATIII est posé initialement, le relais par les AVK doit être fait le plus tôt possible. L'adjonction d'ATIII dans le but de maintenir un taux supérieur à 80 % peut être proposé en association à l'héparine.

PC et PS
Le relais par les AVK doit être fait rapidement. L'absence de dose de charge permettra d'éviter le faible risque de nécrose cutanée induite par ces produits dans de tels déficits.

Combien de temps traiter ?
Le maintien du traitement anticoagulant en cas de déficit en une de ces protéines de la coagulation reste discuté ; en cas d'un premier accident thrombotique, a fortiori s'il existe une cause déclenchante, le traitement anticoagulant peut être interrompu ; s'il s'agit d'une récidive, sans cause déclenchante, il doit être maintenu définitivement.

3.3 - Antécédent de thrombose veineuse et chirurgie :
Le risque de récidive sans traitement étant proche de 100%, on conseillera l'utilisation soit des héparines de bas poids moléculaires à doses préventives fortes, soit de l'héparine sous-cutanée adaptée au TCA.

3.4 - Antécédent de thrombose veineuse et grossesse :
Le risque de récidive étant particulièrement accru au troisième trimestre, c'est à cette période que l'on conseille la mise en place d'un traitement faisant appel à l'héparine sous-cutanée adaptée au TCA.