ANTI-COAGULANTS : PRINCIPES ET REGLES D'UTILISATION DES ANTI-VITAMINES K (AVK)

INTRODUCTION

Les AVK sont des médicaments anticoagulants oraux, très largement prescrits et souvent pour des périodes longues. Leur utilisation suppose une surveillance biologique régulière de leur efficacité en raison des risques hémorragiques.

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1 - PHARMACOLOGIE DES AVK

1.1 Rôle des AVK dans la synthèse des facteurs de coagulation

La vitamine K intervient dans la synthèse, par le foie de 4 molécules de la coagulation, les facteurs II, VII, IX et X, et de 2 inhibiteurs de la coagulation, la protéine C et la protéine S
La vitamine K est un cofacteur de la carboxylase ; la gamma-carboxylation permet la fixation des facteurs sur les phospholipides des membranes cellulaires.
Les AVK empêchent le mécanisme de réduction de la vitamine K (n'est pas active quand elle est oxydée), empêchant ainsi la synthèse des facteurs vitamine K dépendants. 90% de la vitamine K absorbée circule liée à l'albumine, et donc inactive, cela explique l'action prolongée des AVK après arrêt du traitement.

1.2 Facteurs qui influencent l'efficacité des AVK

Il y a un équilibre entre vitamine K et les AVK au niveau de l'hépatocyte. Tout facteur qui influence le cycle normal de la vitamine K peut modifier cet équilibre (augmentation de l'apport par l'alimentation...). Un grand nombre de médicaments interfère avec le métabolisme et la pharmacodynamique des AVK, entraînant soit une potentialisation (anti inflammatoires), soit une inhibition (inducteurs enzymatiques, anti-épileptiques par exemple) de l'activité des AVK.

1.3 Différents types d'AVK

Plusieurs catégories d'AVK selon leur nature, délai d'action ou demi-vie.
On peut distinguer les AVK à demi-vie courte (Acénocoumarol, Sintrom) ou longue (Tiocoumarol, Préviscan) qui procurent une anticoagulation plus stable et plus prolongée. Les posologies dépendent de la molécule et de la sensibilité du malade à ce médicament. Cette sensibilité est imprévisible et donc, la posologie doit être adaptée et contrôlée régulièrement en fonction des tests de coagulation. Il existe grossièrement une équivalence thérapeutique entre les comprimés de chaque AVK.

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2 - SURVEILLANCE D'UN TRAITEMENT PAR AVK

Expérience : Du plasma placé dans un tube siliconé et présence d'un chélateur du calcium ne coagule pas avant 30 à 60 minutes. Si on ajoute du " facteur tissulaire " ou thromboplastine (extrait de cerveau animal) et du calcium, la coagulation se réalise en 12 secondes (11 à 13). C'est le temps de Quick. Cette coagulation est le résultat de l'activation du facteur VII par la thromboplastine, le VIIa active le X, le Xa active le II et le IIa transforme le fibrinogène en fibrine. Chez un patient sous AVK, cette cascade de réaction se fait plus lentement et si le temps de Quick est 4 fois plus grand, on peut dire que l'activité de la thromboplastine est de 0.25 par rapport à la normale : on dit que le " taux de prothrombine " est de 25%. Le temps de Quick (et donc le taux de prothrombine) est très dépendant du type de thromboplastine utilisé : l'INR (international normalized ratio) permet d'exprimer l'action des AVK en tenant compte du type de thromboplastine et désormais, on surveille l'activité biologique des AVK uniquement par l'INR. La détermination de l'INR prend en compte un index international de sensibilité (ISI) : INR = (temps de Quick du patient / temps de Quick normal)ISI

L'INR permet ainsi de définir un niveau d'anticoagulation modéré (INR entre 2 et 3) ou élevé (INR entre 3 et 4.5). Le temps de céphaline activé (TCA) est aussi affecté par le traitement AVK, mais moins sensible que le Temps de Quick. Il est donc inutile de le mesurer en routine, sauf en cas de surdosage où il donne un renseignement supplémentaire sur le degré d'hypo-coagulabilité ou lors d'un relais héparine-AVK.

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3 - CAS PRATIQUE D'UN TRAITEMENT PAR AVK

3.1 - 3.1 Un bilan d'hémostase pré thérapeutique est nécessaire, un trouble de la coagulation pourrait contre indiquer ce traitement.

3.2 - Il ne faut pas utiliser de dose de charge au début du traitement car la sensibilité du malade aux AVK est imprévisible. On débute par un comprimé par jour, de préférence le soir pour que la dose puisse être modifiée sans délai lors d'un contrôle dans la journée. Le premier INR doit être demandé après la troisième prise puis tous les jours jusqu'à l'équilibre du traitement, puis à 48 h d'intervalle, puis tous les 7 et 15 jours. Enfin, en routine, tous les mois.

3.3 - Toute modification doit être progressive, par modification de ¼ de comprimé. En cas de surdosage, facteur risquant de modifier l'équilibre ou signe hémorragique, il faut demander un contrôle biologique.

3.4 - Il existe des rares cas de résistance aux AVK : il faut, bien sûr, surveiller l'observance du traitement et augmenter progressive les doses, sans dépasser 3 fois les doses normales. Au delà, une prise en charge hospitalière est conseillée.

3.5 - Femme enceinte : les AVK peuvent passer la barrière placentaire et sont contre indiqués pendant le premier trimestre. Du fait du risque hémorragique, ils sont aussi contre indiqués pendant le 3ème trimestre et donc ne peuvent être prescrits que pendant le second trimestre de la grossesse

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4 - MODALITES DU RELAIS HEPARINE-AVK

Les modalités d'équilibre du traitement sont valables lors d'un relais héparine AVK, pendant lequel il faut contrôler le TP, INR et TCA. L'arrêt de l'héparine sera effectif dès que l'INR sera dans la zone cible.
Lors d'un relais Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM) - AVK, il n'est pas utile de mesurer le TCA, en pratique les 2 traitements sont associés pendant 2 à 5 jours.
En cas de nécessité d'interrompre le traitement AVK (pour réaliser des explorations invasives ou traitements chirurgicaux), il faut interrompre les AVK 4 à 5 jours avant le geste et débuter un traitement par HBPM (énoxaparine 1mg/kg/12 heures) 36 heures après l'arrêt des AVK. Le délai d 'arrêt des AVK peut être réduit en administrant de la vitamine K1, l'effet des AVK est inhibé en 24 à 48 heures.

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5 - INCIDENTS ET ACCIDENTS DES AVK ET CONDUITE A TENIR

5.1 - Effets d'intolérance digestive exceptionnels

5.3 - Accidents hémorragiques des AVK : c'est le problème majeur des AVK. Les accidents hémorragiques sous AVK se rencontrent dans 2 circonstances :

- Il existe une lésion hémorragique méconnue (ulcère gastro-duodénal, fibrome utérin, anévrisme cérébral par exemple) avec un traitement AVK bien équilibré.

- Il s'agit d'un surdosage en AVK (le plus souvent) : le risque hémorragique est dépendant du niveau d'anticoagulation : l'étude EAFT a montré que le risque hémorragique est de 1%/an avec INR entre 2 et 2.9, risque = 3%/an quand l'INR est entre 3 et 3.9 et risque de 4% pour un INR entre 4 et 4.9. Quand l'INR >5, le risque est de 50%/an !

- En cas d'hémorragie, l'attitude dépend du tableau clinique et de l'INR :
Si tableau hémorragique non majeur, quel que soit l'INR, il faut compenser par du plasma, PPSB et transfuser si nécessaire.
Si tableau hémorragique non majeur (ou pas d'hémorragie) :
Si l'INR est en dessous de 5, supprimer une ou deux prises et re-contrôler
Si l'INR est entre 5 et 9 administrer de la vitamine K (5 à 10mg en IV) et selon l'importance du tableau hémorragique, du plasma frais ou du PPSB pour normaliser le bilan de coagulation.
Si l'INR>9, même en absence de signe hémorragique, il faut donner des AVK, s'il existe un risque hémorragique par ailleurs, il faut corriger par plasma frais ou PPSB.

5.4 - La gravité des accidents hémorragiques sous AVK explique les contre indications à ce traitement :
Déficit de coagulation
HTA non contrôlée
AVC récent
Ulcère gastro-duodénal hémorragique
Fibrome utérin hémorragique
Insuffisance hépato cellulaire

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6 - PRINCIPALES INDICATIONS ET NIVEAUX D'ANTICOAGULATION (Recommandations de la conférence de consensus de l'ACCP 2001)

6.1 - Prévention de la maladie thromboembolique veineuse (TEV)

La prévention de la maladie TEV est réalisée le plus souvent par l'héparine standard ou de bas poids moléculaire. En post opératoire, les AVK peuvent être utilisés avec un INR entre 2 et 3. Chez les patients porteurs d'un cathéter central à demeure, la prophylaxie de la thrombose peut justifier les AVK avec un INR autour de 1.5.

6.2 - Traitement des thromboses veineuses ou de l'embolie pulmonaire

Le relais après l'héparine doit être entrepris le plus tôt possible (pour éviter un traitement par héparine de plus de 8 jours, risque de thrombopénie induite par l'héparine). L'INR cible après maladie TEV est entre 2 et 3, et le traitement est à poursuivre pendant 6 ou 12 mois ou indéfiniment en fonction du contexte clinique (étude DURAC 1995, recommandations de la Société Française de Cardiologie 1997, et étude multicentrique de Schulman 1997 pour le traitement à durée indéterminée).

6.3 - Prothèses valvulaires

Les prothèses mitrales sont plus emboligènes que les prothèses aortiques et les prothèses mécaniques plus que les prothèses biologiques.

- Pour le traitement prophylactique de la thrombose de prothèse ou de l'accident vasculaire cérébral, en cas de prothèse biologique et quand il n'y a pas de risque thromboembolique autre (AC/FA par exemple), le traitement AVK n'est pas obligatoire, sauf dans les trois mois suivant l'implantation avec INR cible entre 2 et 3.

- Pour les prothèses mécaniques, les AVK sont obligatoires et ne peuvent pas être remplacés par des anti-agrégants plaquettaires (réduit de 75% le risque d'embolie majeure, risque hémorragique de 4%).

- Prothèse à ailette en position aortique, sans autre facteur emboligène : INR entre 2 et 3 (résultat de l'étude AREVA 1996).

- Prothèse mitrale quel que soit le modèle, prothèses multiples, prothèse aortique de première génération, antécédent embolique ou présence d'un autre facteur de risque (AC/FA , insuffisance cardiaque), l'INR doit être entre 2.5 et 3.5 Une anticoagulation plus intense n'apporte pas de bénéfice et augmente le risque hémorragique.

6.4 - Fibrillation atriale
AC/FA augmente (x5) le risque embolique ce qui justifie un traitement par AVK, en prévention primaire comme en prévention secondaire. De nombreux essais et deux méta-analyses ont démontré le bénéfice de ce traitement, en séparant cependant certains sous groupes (méta-analyse des Atrial Fibrilliation Investigators 1994 et méta analyse de Morley 1996, recommandations de l'ACCP et de l'ACC-AHA-ESC 2001).

La stratification du risque et les recommandations sont basées sur les recommandations de l'ACC-AHA-ESC.

Recommandations pour le traitement anti-thrombotique chez les malades en fibrillation auriculaire

Classe I (Recommandations faisant l'unanimité des experts)

1. Un traitement anti-thrombotique (traitement anticoagulant oral ou aspirine) doit être prescrit en vue de prévenir les complications thrombo-emboliques à tous les patients en fibrillation auriculaire à l'exception de ceux qui ont une fibrillation auriculaire isolée.

2. La sélection du traitement anti-thrombotique doit être individualisée, en fonction du risque absolu d'accident ischémique et de saignement, du rapport risque-bénéfice pour chaque patient pris individuellement.

3. Un traitement anti-coagulant oral est recommandé à une dose susceptible d'obtenir un INR entre 2 et 3 chez les patients à haut risque d'accident vasculaire en l'absence de contre-indication.

4. L'aspirine à une dose de 325mg journellement est une alternative au traitement anticoagulant oral chez les patients à bas risque ou chez les patients avec contre-indication au traitement anti-coagulant oral.

5. Chez les patients en fibrillation auriculaire avec valvulopathie rhumatismale ou prothèse valvulaire mécanique ou biologique, un traitement anticoagulant oral doit être prescrit avec un INR adapté en fonction du type de prothèse, mais qui ne peut en aucun cas être inférieur à 2 à 3.

Classe IIa (Recommandations acceptées par la majorité des experts)

1. Chez des patients de plus de 75 ans sans contre-indication au traitement anti-coagulant mais considérés à haut risque de complication hémorragique, le traitement anticoagulant oral à titre préventif doit être prescrit avec un INR cible de 2 (1.6-2.5).

2. Les règles du traitement anti-thrombotique (anticoagulant ou anti-plaquettaire) chez les patients avec flutter auriculaire sont les mêmes que celles de la fibrillation auriculaire.

3. Les recommandations pour la fibrillation auriculaire paroxystique sont les mêmes que pour la fibrillation auriculaire permanente

Classe IIb (Recommandations ne faisant pas l'unanimité chez les experts)

1. L'interruption du traitement anticoagulant pour une période d'une semaine ou moins en raison de geste chirurgical ou de procédure invasive comportant un risque de saignement est possible sans substitution par l'héparine pour les patients en fibrillation auriculaire mais qui ne sont pas porteurs de prothèse valvulaire cardiaque.

2. Chez les patients à haut risque ou lorsque l'interruption du traitement anticoagulant doit être supérieure à une semaine, le relais par héparine non fractionnée ou héparine de bas poids moléculaire doit être prévu.

3. Chez les patients avec maladie coronaire soumis à anticoagulation, les mêmes critères s'appliquent que chez les malades sans maladie coronaire.

De petites doses d'aspirine (75mg par jour) ou de clopidogrel (75mg par jour) peuvent être données de façon simultanée au traitement anticoagulant mais ces stratégies n'ont pas fait l'objet d'une évaluation extensive et peuvent être associées avec un risque de saignement élevé.

4. L'aspirine n'est pas jugée indispensable pour la prévention des accidents ischémiques chez les patients de moins de 60 ans sans facteur de risque (fibrillation auriculaire isolée).

Recommandations pour le traitement anti-thrombotique chez les malades en fibrillation auriculaire (cf. tableau )

6.5 - Infarctus du myocarde en cas de thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche majeure, anévrisme : INR cible entre 2 et 3.

6.6 - Maladies vasculaires périphériques.
Les AVK n'ont pas fait la preuve de leur efficacité dans cette indication, le traitement anti plaquettaire par contre est efficace.

6.7 - Pathologies de l'hémostase, états thrombophiliques congénitaux ou acquis.
Les états thrombophiliques exposent au risque de maladie TEV ou artérielle et justifient un traitement anticoagulant par AVK au long cours, généralement avec un INR cible entre 2 et 3. toutes les anomalies congénitales de la coagulation ne justifient pas d'un traitement anticoagulant : les porteurs d'une mutation homozygote du facteur V, syndrome des anticorps antiphospholipides, déficit en protéine C ou S ayant présenté une thrombose veineuse ou embolie pulmonaire doivent avoir une anticoagulation à durée indéterminée. Par contre, une mutation hétérozygote du facteur V ou du gène G20210A de la prothrombine ne justifie pas une anticoagulation permanente.
En cas de relais héparine-AVK, des précautions s'imposent vis à vis du risque de nécrose cutanée.

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CONCLUSIONS

Il existe de nombreuses indications de traitement par AVK au long cours. Dans la plupart des cas, (exception des prothèses valvulaires mécaniques), l'INR doit se situer entre 2 et 3, correspondant à une anticoagulation modérée. La fréquence des modifications du niveau d'anticoagulation, leur caractère non prévisible et la gravité potentielle des hémorragies sous AVK justifient un contrôle biologique régulier et l'éducation des patients quant à la conduite à tenir en cas de sur ou sous-dosage.

CE QU'IL FAUT RETENIR SUR LES AVK

Les antivitamines K inhibent la synthèse de 4 facteurs de la coagulation (II, VII, IX et X) et de 2 protéines anticoagulantes (protéine C et S). Un grand nombre de médicament interfère avec le métabolisme des AVK.
La surveillance du traitement est indispensable et passe par la détermination de l'INR. En fonction de l'INR, on défini deux niveaux d'anticoagulation : modérée (INR entre 2 et 3) et importante (INR entre 2.5 et 3.5)
Un bilan d'hémostase doit être réalisé avant l'initiation d'un traitement AVK. Il ne faut pas prescrire de dose de charge. L'INR doit être mesuré toutes les 48 heure à l'instauration du traitement puis tous les 15 jours.
Les hémorragies sont les principales complications du traitement. Elles surviennent soit en cas de surdosage , soit en cas de lésion hémorragique. Elles justifient les contrôles réguliers du niveau d'anticoagulation. L'existence de lésions potentiellement hémorragiques est une contre indication aux AVK.
Les principales indications sont :
A. Prévention de la maladie thrombo embolique veineuse (INR 2-3)
B. Traitement de la maladie thrombo embolique veineuse (INR 2-3)
C. Prothèses valvulaires mécaniques en position mitrale (INR 2.5-3.5)
D. Prothèse valvulaire mécanique (à ailettes) en position aortique (INR 2-3)
E. Prothèse valvulaire avec autre facteur de risque d'AVC (INR 2.5-3.5)
F. Fibrillation auriculaire : cf. Tableau
Parmi les anomalies de la coagulation, seules les mutations homozygote du facteur V, syndrome des anticorps antiphospholipides, déficit en protéine C ou S nécessitent un traitement anticoagulant permanent dans les suites d'un accident thrombotique.