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AGONISTES ADRENERGIQUES


Docteur Nicolas MENEVEAU

Mise à jour du 18/10/2001


INTRODUCTION

L'utilisation des amines sympathomimétiques, c'est-à-dire, en pratique essentiellement des catécholamines, reste depuis plus de 30 ans, l'un des traitements de première importance des états de choc. La physiologie des récepteurs adrénergiques, les caractères propres de chaque catécholamine et surtout le contexte pathologique, incluant la réponse de l'organisme à l'agression, expliquent les modalités d'utilisation de ces médicaments en réanimation, notamment au cours des états de choc.

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RECEPTEURS ADRENERGIQUES :

1 - Classifications des récepteurs adrénergiques :

L'action des catécholamines va s'exercer par l'intermédiaire de 3 grandes classes de récepteurs : les récepteurs alpha et bêta adrénergiques, et les récepteurs dopaminergiques.

1.1 - Les récepteurs 1 adrénergiques :

Ils sont localisés de manière prédominante au niveau des muscles lisses des vaisseaux, du tractus génito urinaire, de l'intestin, mais aussi des hépatocytes et du cœur.

1.2 - Les récepteurs 2 adrénergiques :

Ils sont au contraire essentiellement situés au niveau des extrémités des neurones et donc qualifiés de présynaptiques. Ils existent également au niveau des vaisseaux où ils ont un effet vasoconstricteur ; cet effet est le résultat de l'inhibition de la production d'AMP cyclique par l'inhibition de l'adénine cyclase via une protéine G inhibitrice. On trouve enfin des récepteurs alpha 2 sur les cellules bêta des îlots de langerhans ou ils inhibent l'insulino sécrétion et sur les plaquettes dont ils favorisent l'agrégation.

1.3 - Les récepteurs ß adrénergiques :

Ils sont subdivisés en récepteurs bêta 1 à localisation cardiaque et en bêta 2 situés sur les muscles lisses vasculaires, bronchiques, intestinaux et génito urinaires, le muscle strié et les hépatocytes. En réalité, une proportion relativement importante de l'effectif total des récepteurs bêta myocardiques est de type bêta2. Les agonistes des récepteurs bêta 1 induisent un effet chronotrope et inotrope cardiaque. Les agonistes des récepteurs bêta2 entraînent une vasodilatation et une bronchodilatation et des effets similaires à l'activation bêta 1 au niveau du myocarde ; en outre, il favorise la glycogénolyse et le captage potassique sarcoplasmique.
Enfin, il existe des récepteurs bêta 2 presynaptiques dont l'activation stimule la libération synaptique de noradrénaline.

2 - Régulation des récepteurs adrénergiques :

Il existe une régulation complexe des récepteurs adrénergiques dont le résultat est de pouvoir moduler la réponse à l'exposition aux agonistes. D'une manière générale, la diminution de réponse à l'exposition d'un agoniste est appelée désensibilisation. Cette désensibilisation se produit pratiquement pour tous les récepteurs de surface lorsqu'il sont exposés de façon continue ou répété à un agoniste.

Les agonistes peuvent aussi entraîner une séquestration des récepteurs, phénomène survenant en quelques minutes et consistant en une internalisation du récepteur à l'intérieur de la membrane cellulaire. Ce phénomène est rapidement réversible dès lors que la stimulation bêta agoniste cesse. Lorsque l'exposition à l'agoniste est plus prolongée (heures ou jours), on observe alors une véritable down régulation qui implique une diminution permanente du nombre des récepteurs de la surface cellulaire et leur dégradation définitive.

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PHARMACOLOGIE DES PRINCIPAUX AGONISTES ADRENERGIQUES :

L'activité pharmacodynamique des catécholamines résulte non seulement de leur effet sur les récepteurs adrénergiques, mais aussi se la mise en jeu de mécanismes réflexes de l'organisme (en particulier baroréflexes). Il faut enfin considérer que l'activité de certains médicaments sympathomimétiques est d'ordre indirect, en favorisant la libération de noradrénaline par les terminaisons présynaptiques.

D'une manière générale, les catécholamines ont une demi-vie très courte, ce qui impose en pratique leur perfusion continue. Il n'y a pas de modification notable de leur pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, compte tenu de leur métabolisme ubiquitaire.

Les effets pharmacodynamiques des agonistes adrénergiques sont caractérisés par l'existence d'une concentration seuil à partir de laquelle, l'effet attendu est décelable (de l'ordre de 100 pg/ml pour l'adrénaline et de 1000 pg/ml pour la noradrénaline), puis dans l'accroissement linéaire de l'effet en fonction du logarithme des concentrations. Posologie et concentration plasmatique sont liées par une relation linéaire.

Les effets généraux des agonistes adrénergiques utilisables dans les défaillances circulatoires sur les différents types des récepteurs sont résumés dans les tableaux n°1 et 2. L'administration de ces drogues obéit des règles précises pour assurer une sécurité et une efficacité maximale. Elle doit être, sauf exceptions spécifiques, strictement intraveineuse, préférablement via un cathéter central. L'extravasation du médicament expose en effet à un risque de nécrose cutanée . La posologie doit être ajustée aux objectifs thérapeutiques en respectant des paliers de 10 à 15 minutes, suffisant pour juger de l'effet clinique. Un débit parfaitement constant doit être assuré par l'intermédiaire d'un pousse-seringue ou d'une pompe à perfusion. Compte tenu de la courte demi-vie d'élimination, toute interruption intempestive de la perfusion peut entraîner des conséquences hémodynamiques graves. Le monitorage strict de la pression artérielle, préférentiellement par voie sanglante chez les patients en état de choc, est une règle de sécurité minimale. La surveillance de l'index cardiaque et des index de perfusion régionales sont également souhaitables.

1 - L'adrenaline :

L'adrénaline est une hormone endogène synthétisée à partir de la noradrénaline. Elle est produite et sécrétée principalement par la surrénale en réponse au stress.

1.1 - Lorsqu'elle est administrée en perfusion continue chez l'homme adulte sain, elle entraîne à faible dose une stimulation préférentielle des bêta récepteurs, générant une diminution globale des résistances vasculaires et une augmentation de la fréquence cardiaque et de la contractilité. Il en résulte un élargissement de la pression artérielle avec augmentation modérée de la systolique et diminution de la diastolique, une diminution des résistances vasculaires pulmonaires, une augmentation du volume d'éjection systolique, du travail systolique ventriculaire gauche et du débit cardiaque. A doses plus élevées, les résistances vasculaires systémiques vont augmenter, expliquant l'accroissement de la pression artérielle avec des effets variables sur les débits cardiaques, fonction de l'importance de l'accroissement de la post-charge. L'adrénaline réduit le débit sanguin rénal et cutané, y compris à faible dose. En revanche, les débits sanguins splanchnique et musculaire sont augmentés, au moins à faible dose.

1.2 - Les effets extra circulatoires de l'adrénaline sont nombreux : bronchodilatation et inhibition de la dégranulation mastocytaire résultent de la stimulation des bêta 2 récepteurs. Les effets métaboliques sont également liés à la stimulation bêta. Ils comprennent un accroissement de la glycémie, des lactates, du bêta-hydroxybutirate, des acides gras libres et une réduction de la kaliémie et de la phosphorémie par transfert intracellulaire. Une acidose métabolique transitoire peut parfois être observée chez des patients en état de choc.

1.3 - L'adrénaline reste le médicament de choix du choc anaphylactique en raison de son effet vasoconstricteur limitant la dégranulation mastocytaire, réduisant le bronchospasme et l'hyperméabilité capillaire.
Elle est en outre depuis longtemps utilisée au décours immédiat de la chirurgie cardiaque. Elle induit une augmentation modérée de la pression artérielle (dose inférieure à 0.1 µg.kg par minute) et une augmentation significative de l'index cardiaque et du volume d'éjection systolique. En outre, l'adrénaline pourrait induire une tachycardie moindre que la dobutamine. Une association synergique avec les inhibiteurs de la phosphodiestérase a été démontrée.

Comparée à d'autres catécholamines,
l'adrénaline peut être considérée comme le médicament "à tout faire" du choc septique. Les gammes posologiques usuelles sont très larges, variant de 0.5 à 5 µg/kg/mn. Utilisée en seconde intention après échec de la dopamine, elle améliore la pression artérielle par un effet équilibré sur les résistances vasculaires systémiques et l'index cardiaque.

Enfin, l'adrénaline reste le médicament de première intention au cours de l'arrêt circulatoire. La dose actuellement recommandée est toujours de 1 mg, administrée par voie intraveineuse toutes les 3 à 5 minutes pendant la réanimation. De nombreuse études se sont attachées à évaluer la posologie optimale de l'adrénaline ; les résultats de celle ci sont contradictoires. Le bénéfice de fortes posologies n'est donc pas pour l'instant établi. La voie veineuse doit toujours être préférée à la voie endotrachéale. Cette dernière peut cependant être utilisée en l'absence de voie veineuse, à condition d'utiliser un cathéter fin introduit le plus distalement possible dans le voies aériennes et des posologies probablement 5 fois supérieures à celles utilisées pour la voie veineuse.

2 - La noradrénaline :

La noradrénaline est le médiateur chimique libéré par les neurones adrénergiques post-ganglionnaires ; c'est aussi le précurseur de la biosynthèse de l'adrénaline. A la différence de l'adrénaline, la noradrénaline est quasiment dépourvue d'effets bêta 2 agonistes.

2.1 - La noradrénaline augmente la pression artérielle systolique et diastolique de façon importante, essentiellement par l'intermédiaire d'un accroissement des résistances vasculaires systémiques ; le débit cardiaque peut s'accroître modérément, rester stable ou décroître. Il n'existe, en général, pas de tachycardie importante, en raison de la mise en jeu baroréflexe du système vagal consécutive à l'augmentation de pression artérielle. Comme l'adrénaline, la noradrénaline est un vasoconstricteur dans la circulation splanchnique, rénale et pulmonaire. Les effets extra circulatoire de la noradrénaline sur la glycémie, le taux de bêta-hydroxybutyrate et d'acides gras libres plasmatiques sont plus modérés qu'avec l'adrénaline.

2.2 - La noradrénaline peut être utile dans le choc cardiogénique de l'infarctus du myocarde, puisque le déterminant majeur du transport d'oxygène au myocarde est le gradient de pression artérielle diastolique du ventricule gauche. Le maintien d'une pression artérielle suffisante est donc un objectif important qui peut être obtenu avec la noradrénaline, éventuellement après échec d'autres catécholamines . En effet, il existe indiscutablement un risque d'augmentation délétère de la post-charge ventriculaire. Celui-ci peut cependant être réduit par l'association de noradrénaline à un médicament inodilatateur tel que dobutamine, dopexamine, ou inhibiteur des phosphodiestérases.

2.3 - Au cours du choc septique, la noradrénaline connaît un regain d'intérêt depuis une dizaine d'années, utilisée à des posologies variant de 0.3 à 2.5 µg/kg/mn. Elle est recommandée dans cette indication en cas de résistance à la dopamine, et en association avec la dobutamine, ce qui autorise un maintien ou une augmentation du transport d'oxygène. Les effets hémodynamiques globaux de cette association sont similaires à ceux de l'adrénaline.

Tableau 1 :
Principales caractéristiques pharmacocinétiques des amines sympathomimétiques chez l'adulte

 
ADRENALINE
NORADRENALINE
Demi-vie plasmatique (min)
2-3
0.6-3
Volume de distribution (l/kg)
?
?
Clairance plasmatique (ml.kg.min)
35-90
20-100

Tableau 2 :
Propriétés pharmacologiques des principales amines sympathomimétiques

 
Récepteurs
Récepteurs ß1
Récepteurs ß2
Adrénaline
+ + +
+ + +
+ + +
Noradrénaline
+ + +
+ + +
0


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